发布时间：2025-04-14
编者按
帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种常见的神经退行性疾病，其特征是中脑黑质多巴胺能神经元的退化。近年来的研究表明，外周免疫细胞（如T细胞）能够穿过血脑屏障（BBB）进入中枢神经系统（CNS），并与脑内驻留细胞相互作用，从而可能参与PD的发病机制。然而，T细胞与脑细胞之间的通信机制尚未完全阐明，且缺乏能够研究T细胞与脑内细胞相互作用的模型。
今天，我们分享一项2025年2月28日由德国埃尔朗根-纽伦堡大学医院Iryna Prots研究团队发表在《NPJ Parkinson's Disease》上的最新研究成果——Novel co-culture model of T cells and midbrain organoids for investigating neurodegeneration in Parkinson’s disease。该研究开发了一种三维（3D）共培养模型，通过将干细胞衍生的人类中脑类器官（hMO）与外周血T细胞结合，模拟T细胞与中脑组织的相互作用，为研究PD的神经免疫机制提供新的工具，有助于深入理解T细胞在PD中的作用，并为未来的帕金森病（PD）治疗策略提供了理论基础。
文章题目
Novel co-culture model of T cells and midbrain organoids for investigating neurodegeneration in Parkinson’s disease
杂志：NPJ Parkinson's Disease（IF=6.7，中科院一区，帕金森病专业领域影响因子排名第一）
发表时间：2025年2月28日
作者：Iryna Prots研究团队等
单位：德国埃尔朗根-纽伦堡大学等
01、研究亮点
1. 创新性地构建了三维共培养模型，模拟帕金森病病理过程：研究团队首次将人类中脑类器官（hMO）与外周血T细胞结合，建立三维（3D）共培养体系，可以有效模拟帕金森病（PD）中血脑屏障破坏后T细胞浸润中枢神经系统的病理过程；
2. 揭示T细胞浸润导致神经元损伤的机制：激活的T细胞高表达LFA-1和VLA-4整合素，与类器官中的配体（ICAM-1和VCAM-1）结合，促进T细胞浸润。这一发现解释了帕金森病中神经退行性病变的部分机制，为开发针对神经炎症的干预策略提供了理论依据。
3. 发现年龄与脑区特异性对T细胞敏感性的影响：60天的中脑类器官比30天的更易受T细胞攻击，提示年龄相关的神经退行性疾病，如帕金森病中，衰老神经元对免疫攻击的敏感性更高。
4. 提供帕金森病研究的新工具：为探索T细胞与大脑细胞相互作用机制提供了新工具，为帕金森病免疫治疗策略提供了一个有前景的平台。
图1 研究模式图
02、研究背景
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，全球患病人数众多，其主要病理特征为中脑黑质致密部多巴胺能神经元进行性变性死亡，导致纹状体多巴胺含量显著降低，进而引发运动症状，如震颤、肌强直、运动迟缓等，同时还伴有非运动症状，如认知障碍、睡眠障碍等。
目前，帕金森病的发病机制尚未完全明确，传统观点认为主要与遗传因素、环境因素、氧化应激、线粒体功能障碍等有关。近年来，免疫系统在帕金森病发病中的作用逐渐受到关注，神经炎症被认为是帕金森病进展的重要因素之一，T细胞作为免疫系统的关键组成部分，可能在其中发挥重要作用。
在帕金森病患者体内，血脑屏障的完整性遭到破坏，就像一道原本坚固的城墙出现了缺口，使得外周免疫细胞，尤其是T细胞，能够侵入大脑。大量研究表明，T细胞的浸润与帕金森病的发生和病情恶化密切相关。然而，T细胞与大脑细胞的具体相互作用机制尚不清楚。
在这项研究中，研究团队开发了一种三维共培养模型，将人类中脑类器官（hMO）与外周血T细胞结合。研究人员首先从健康供体的成纤维细胞入手，将其转化为诱导多能干细胞（hiPSC），并诱导分化为hMO。这些类器官稳定表达中脑特异性标记物，为深入研究帕金森病中T细胞与大脑细胞的相互作用提供了有力工具，并为未来治疗方法的开发提供了新方向。
研究结果表明，T细胞能够浸润hMO组织，并导致神经元细胞死亡和神经元丢失。此外，研究还发现，随着hMO的成熟（即从30天到60天），其对T细胞浸润的易感性增加，且中脑组织比皮质组织更容易受到T细胞浸润的影响。这些发现为理解T细胞在PD中的作用提供了新的视角，并为未来的治疗策略提供了潜在的靶点。
03、研究成果
1. 构建共培养模型并开展hMO特性研究
研究人员建立了T细胞与hMO的三维共培养模型，并诱导多种中脑特异性细胞分化形成hMO。在此期间，hMO不断发育成熟，细胞类型从以SOX2+神经祖细胞为主，逐渐转变为富含成熟的MAP2+神经元。hMO还稳定表达TH、FOXA2等中脑特异性标记物，为后续研究T细胞与中脑组织相互作用提供了极为可靠的细胞模型。
图2
2. T细胞的浸润及hMO的作用
通过优化T细胞与hMO的共培养条件，研究人员发现白细胞介素2（IL-2）对维持T细胞的活力和激活状态起着关键作用。激活后的T细胞能够浸润hMO组织，且浸润的T细胞高表达LFA-1和VLA-4整合素，而hMO组织中存在配体ICAM-1和VCAM-1，这表明这些分子介导了T细胞的浸润过程。
与未共培养的hMO相比，T细胞共培养的hMO中细胞死亡增加，MAP2神经元信号显著降低，且浸润的T细胞会释放颗粒酶B、CD107a等细胞毒性蛋白，同时还会分泌IFN-γ、TNF-α和IL-17等促炎细胞因子，这表明T细胞浸润导致了神经细胞死亡和神经元数量减少，揭示了T细胞对中脑类器官神经细胞具有损伤作用。
图3
3. hMO对T细胞的敏感性存在差异
60天的hMO比30天的hMO更容易受到T细胞的浸润 ，这表明帕金森病这类与年龄相关的神经退行性疾病，年龄的增长会增加中脑类器官对T细胞浸润的易感性；
区域特异性上看，hMO比人类大脑皮层类器官（hCO）对T细胞浸润更敏感，且T细胞浸润hCO后，细胞死亡和神经元丢失现象不明显，这表明不同脑区组织对T细胞的反应存在差异。
图4
04、编者点评
综上所述，该研究成功开发了一种由人类中脑类器官（hMO）和外周血T细胞组成的三维共培养模型，用于研究T细胞与中脑组织之间的相互作用及其在帕金森病（PD）中的潜在影响。该模型的建立不仅为研究T细胞与神经元之间的相互作用提供了一个强大的工具，而且也为研究其他神经退行性疾病中的免疫-神经相互作用提供了一个可扩展的平台。
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